微通道反應(yīng)器如何改善其苛刻條件？

 

　　微反應(yīng)器高效的傳熱和傳質(zhì)作用以及其連續(xù)流動的特性，能夠?qū)崿F(xiàn)對化學(xué)反應(yīng)各種條件的精確控制，從而有效避免因受熱不均或配比混合不均等造成的副反應(yīng)的發(fā)生，同時能夠大大提高反應(yīng)的效率、產(chǎn)率和選擇性等。微反應(yīng)器天然的封閉性又使其在反應(yīng)中無需額外進行惰性保護就能夠順利實現(xiàn)反應(yīng)的高效進行。

 

　　本文對芳香雜環(huán)類化合物的鋰鹵交換反應(yīng)進行探討。通過微反應(yīng)器對反應(yīng)條件的精確控制探索優(yōu)化反應(yīng)條件，能夠快速高效地合成芳香雜環(huán)類衍生物，并且反應(yīng)條件溫和。

 

　　1 豪邁化工微反應(yīng)器套裝設(shè)備的組成

 

　　針對不同的反應(yīng)需要使用不同的構(gòu)筑單元，以達到期望的效果。常見的構(gòu)筑單元包括，控溫系統(tǒng)(如冷熱一體機)，輸送系統(tǒng)(如泵)，反應(yīng)器系統(tǒng)(微反應(yīng)器)，調(diào)節(jié)系統(tǒng)(如熱電偶)等，如圖1。

 

　　

 

 

 

　　圖1 豪邁化工的微反應(yīng)器套裝設(shè)備

 

　　2 鋰鹵交換反應(yīng)

 

　　2.1反應(yīng)通式

 

　　鋰鹵交換反應(yīng)通式：

 

　　

 

 

 

　　圖2 鋰鹵交換反應(yīng)通式

 

　　2.2 實驗過程

 

　　(1)對于使用有機鋰試劑的反應(yīng)，一般都需要在-78℃氮氣保護下進行操作。首先進行常規(guī)反應(yīng)操作，并且選取不同的溫度來嘗試研究對反應(yīng)的影響。選取2-溴吡啶為模板底物，分別在以下溫度進行鋰鹵交換反應(yīng)，-78℃，-60℃，-40℃，-20℃和0℃，并在相同溫度下用甲醇粹滅。

 

　　

 

 

 

　　圖3 2-溴吡啶在不同溫度的常規(guī)鋰鹵交換反應(yīng)

 

　　運用Schlenk技術(shù)保證反應(yīng)體系的無水無氧，將100 ml三頸燒瓶置于低溫恒溫槽中，設(shè)定相應(yīng)溫度(-78℃，-60℃，-40℃，-20℃和0℃)，三頸燒瓶中配有0.16M 2-溴吡啶的四氫呋喃溶液10 ml。在攬拌條件下，緩慢滴加1.6M正丁基鋰的正己烷溶液1 ml，滴加完畢，反應(yīng)5 min后，相同溫度下加入2 ml甲醇淬滅，后將三頸燒瓶從低溫恒溫槽中取出，緩慢升至室溫，進行HPLC檢測。

 

　　在各個溫度下反應(yīng)時，可以觀察到反應(yīng)溶液隨著溫度增高，顏色逐步加深，在0℃時反應(yīng)溶液己經(jīng)變?yōu)樯詈稚蚝谏梢猿醪脚袛喾磻?yīng)隨溫度升高副產(chǎn)物越來越多。將各個溫度下的檢測結(jié)果繪制成圖(如圖4)，可以很直觀的看到隨著溫度的升高，我們所希望的產(chǎn)物產(chǎn)率明顯下降，生成大量副產(chǎn)物。下一步計劃在微反應(yīng)器中嘗試上述反應(yīng)。

 

　　(2)三進樣的微反應(yīng)器系統(tǒng)，泵1輸送2-溴吡啶四氫呋喃溶液，泵2輸送正丁基鋰的正己烷溶液，泵3輸送純甲醇。反應(yīng)進行時，2-溴吡啶四氫呋喃溶液和正丁基鋰的正己烷溶液在三通閥處相遇，進入微管道充分反應(yīng)后，與甲醇在微管道的R處完成粹滅。最終反應(yīng)液流入到收集裝置中，進行HPLC檢測。

 

　　在每個溫度下進行多次試驗，試驗結(jié)果基本保持一致。將各個溫度下的檢測結(jié)果繪制成圖，可以看到微反應(yīng)器降低了溫度對鋰齒交換反應(yīng)的影響，隨著溫度升高產(chǎn)率下降明顯變慢。

 

　　3 結(jié)論

 

　　鋰鹵交換反應(yīng)是有機合成中十分重要的反應(yīng)，它可以在芳環(huán)上引入各種取代基[1]。但是其反應(yīng)條件往往比較茍刻，通常需要氮氣保護以及-78℃的低溫環(huán)境，即使在這樣的條件下副反應(yīng)依然可能發(fā)生，尤其是像二溴吡啶這樣的多反應(yīng)位點的活潑底物[2]。常規(guī)反應(yīng)進行時，即使在1:1當量下，因為混合問題可能造成局部不均勻致使副產(chǎn)物生成。在相同溶劑條件下，將該反應(yīng)引入微反應(yīng)器體系中，微反應(yīng)器憑借迅速有效地傳質(zhì)混合作用，可以有效地避免副產(chǎn)物(二鋰吡啶)的生成[3]。而且微反應(yīng)器中進行的芳香雜環(huán)類鋰鹵交換反應(yīng)可在溫和易操作的條件下實現(xiàn)，快速高效的合成產(chǎn)物。相對于傳統(tǒng)的反應(yīng)容器，微反應(yīng)器大大提高了反應(yīng)效率和有效降低反應(yīng)所需能耗，同時提高了反應(yīng)溫度。

 

 

　　參考文獻

 

　　[1] Chen, L.S.; Chen, G.J.; Tamborski, C., Regiospecific Synthesis of Aromatic Compounds Via Organometallic Intermediates: I. Para-Substiuted Benzenes [J]. Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 251(2): 139-148.

 

　　[2] Leroux, F.; Schlosser, M., The “Aryne” Route to Biaryls Featuring Uncommon Substituent Patterns [J]. Angewandte Chemie International Edition, 2002, 41(22): 4272-4274.

 

　　[3] Nagaki, A.; Yamada, S.; Doi, M.; Tomida, Y.; Takabayashi, N.; Yoshida, J. –i., Flow Microcreactor Synthesis of Disubstituted Pyridines from Dibromopyridines Via Br/Li Exchange without Using Cryogenic Coditions [J]. Green Chemistry, 2011, 13(5): 1110-1113.